同年，曹丕称帝，夏侯尚改封为平陵乡侯，迁征南将军，领荆州刺史，假节都督南方诸军事。夏侯尚上奏说：“刘备的一部分军队驻守上庸，那里山高路险，他们肯定不会想到我们会去偷袭，因此，我们可以派兵悄悄前去，出其不意，那样一定能消灭他们。”

于是他和徐晃带领一部分士兵一举攻下了上庸，蜀将孟达等投降，刘封败走，夏侯尚平定三郡九县，升为征南大将军。当时，孙权虽对魏国称臣，但夏侯尚加紧做出进攻的准备。

黄初三年，曹丕来到宛城，派夏侯尚率军与曹真共同围攻江陵。

孙权派诸葛瑾与夏侯尚隔江对峙，诸葛瑾带兵渡河到了江中小洲，而将水军分散在附近江面上。夏侯尚夜里用许多小船，运着一万多步、骑兵，从下游悄悄地过河，攻打诸葛瑾的各路军队，烧他们的船只，水陆两路夹攻，击败了诸葛瑾的军队。

江陵城尚未攻下，适逢瘟疫蔓延，曹丕诏令夏侯尚回师。又增加食邑六百户，加以前历次分封的，共计一千九百户，又假以斧钺，进而为荆州牧。

荆州地面荒凉残败，又与少数民族接壤，东面隔汉水与东吴相望，那里的百姓大都居住在江南。

夏侯尚攻占上庸后，以此为通道，向西推进七百余里，山民及少数民族都来投奔他，在黄初五年、六年的时间里，向他投降并归附于他的有数千户之多。

黄初五年，夏侯尚改封昌陵乡侯。

夏侯尚有个爱妾，其对她的宠爱程度超过了正妻，而正妻是曹氏之女，于是魏文帝曹丕派人绞杀了这个爱妾。夏侯尚很是悲伤，生病至精神恍惚，埋葬爱妾后仍然忍不住思念，又外出去墓地看她。曹丕听说后发怒，说道：“杜袭看不起夏侯尚，是有道理的。”

但仍以夏侯尚是旧臣，对他恩宠不减。

黄初六年，夏侯尚病重，回到洛阳，曹丕曾多次亲自去看他，握着他的手痛哭流涕。