秦二世即位后，赵高向其献策，称沙丘之变后诸位公子和大臣都有所怀疑，而各位公子是秦二世的哥哥，大臣又是先帝所安置的，如今秦二世刚即位，恐怕会发生事变。

他建议用苛政株连之法将大臣及皇族等先帝过去任用的臣僚全都清除，改用自己的亲信，秦二世认同并推行严苛律令，将审讯惩治权利交给赵高。

此后，赵高铲除了蒙毅、蒙恬兄弟等，将自己的亲信安插到重要位置。

他仗着秦二世的恩宠专权横行，为私怨杀害多人，还怕大臣揭发他，便劝秦二世深居宫禁，由他和熟习法令规章的侍中们处理公事，从而独掌大权。

铲除李斯：

赵高听说李斯对他独揽大权不满，便设计陷害李斯。

他在秦二世欢宴享乐时，派人通知李斯进宫奏事，导致秦二世大怒。

赵高趁机挑拨，称李斯想割地称王等，秦二世于是派人核实李斯与盗贼勾结的情况。

后来秦朝盗贼增多，李斯等劝谏秦二世暂停修建阿房宫等，秦二世不听并将李斯交给赵高处理。

赵高惩治李斯，使其含冤认罪。

李斯最终被腰斩，三族也被诛杀。

此后赵高接任丞相之位。

赵高迫秦二世自杀，另立子婴为秦王。